含有提前终止密码子的转录本在无义介导的mRNA降解（NMD）中的效率存在不可预测的差异。
最近的一项研究表明，终止密码子前的甘氨酸残基会延长翻译终止窗口，从而增强NMD活性。这一发现为NMD效率的变异性提供了新的机制解释，并有助于临床变异的更准确解读。
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2025年7月9日，爱丁堡大学遗传与癌症研究所Javier F.Cáceres团队针对这篇论文在Cell Genomics上发表了一篇题为“Stop codon context modulates NMD efficiency through translation termination kinetics”的点评文章。
无义介导的mRNA降解（NMD）是一种转录后质量监控机制，能识别并降解含提前终止密码子（PTC）的mRNA，防止有害截短蛋白的产生。尽管NMD的核心因子已基本明确，但其如何区分正常终止与提前终止仍是未解之谜，因其活性与翻译终止的准确性和动力学密切相关。在哺乳动物中，终止密码子下游50–55个核苷酸处若残留外显子连接复合体（EJC），常作为NMD的重要激活信号。部分PTC转录本还可通过不依赖EJC的机制被降解，可能与外显子或3′ UTR长度相关，但这些路径尚不清楚。当前认为，PTC处终止效率低下是激活NMD的关键，受翻译装置、mRNA序列特征及终止增强因子（如PABC1）等多因素共同调控。然而，NMD效率在不同转录本、组织和个体间差异显著，仍缺乏可靠预测模型。目前对NMD是否被激活的预测准确率仅为50%–70%，这限制了对致病突变影响的判断。因此，深入理解影响NMD效率的机制，对于遗传病机制研究与靶向治疗开发具有重要意义。在本期的Cell Genomics中，Sujatha Jagannathan团队系统性研究发现，提前终止密码子（PTC）前的氨基酸类型显著影响NMD效率，其中甘氨酸（Gly）在PTC上游显著富集，提示序列背景可能调控NMD活性。通过TOPMed项目的数据分析和高通量报告系统验证，证实在非EJC依赖机制中，PTC前为甘氨酸可显著增强NMD活性，而EJC依赖型NMD对此不敏感。作者进一步结合机器学习，发现翻译终止时肽链释放速率是NMD效率的重要预测因子。体外实验表明甘氨酸对应的释放速率最慢，有利于NMD的启动，表明翻译终止动力学与NMD密切相关。该研究首次揭示局部序列与终止动力学共同决定NMD效率，为解释NMD变异性、精准解读致病突变及开发NMD调控疗法提供了新机制和方向，未来还需探索这些规律在不同生理和病理状态下的适用性。开创性的建库技术使得Ribo-seq核糖体印迹分析（QEZ-seq®）具有超高的分辨率，且适用于哺乳动物、植物、真菌等多类物种。
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