NC | 翻译重编程脂肪酸代谢，在饥饿条件下调控细胞存活

导读

葡萄糖是最重要的营养物质之一，生物体内的葡萄糖短缺代表着一种重要的生理压力。

事实上，葡萄糖匮乏迫使细胞进化出分子机制来调整其新陈代谢以维持生存。这些机制对于生存在实体肿瘤内的细胞尤为关键，因为这些组织由于血管化不良而受到葡萄糖匮乏的困扰。

葡萄糖饥饿的代谢适应是通过阻断合成代谢过程并同时激活分解代谢过程来发生的，这两者共同维持细胞的能量和氧化还原平衡。这些反应由高度保守的能量传感器和信号中枢协调，如AMPK（AMP-活化蛋白激酶）和mTORC1（雷帕霉素靶蛋白复合物1），这两者对于在缺葡萄糖条件下决定细胞命运至关重要。

A）AMPK是通过直接感知AMP/ATP和ADP/ATP比例的增加以及果糖-1,6-二磷酸丢失而被葡萄糖匮乏激活的。激活后，AMPK通过磷酸化多个已知底物来增加细胞能量产生和减少能量消耗，同时重新编程新陈代谢。在葡萄糖饥饿期间，AMPK通过磷酸化和抑制ACC1来减少脂肪酸合成，从而维持NADPH平衡，抑制活性氧自由基，促进细胞存活。

B）mTORC1在葡萄糖匮乏条件下被失活，通过多种不同的机制实现，包括AMPK介导的Raptor和TSC2的磷酸化，ULK1（自噬调节蛋白）介导的LARS1的磷酸化，以及PFKFB3和PFK1（糖酵解酶）介导的RagA/B的调节。由于mTORC1控制蛋白质、脂质和核苷酸的合成以及自噬，其失活导致很大的代谢变化。

虽然mTORC1的抑制对于保护受葡萄糖匮乏影响的细胞至关重要，但其潜在机制尚不清楚。特别是，尚不清楚哪些mTORC1底物和哪些代谢过程在葡萄糖匮乏条件下对于mTORC1介导的细胞命运调控至关重要。

2024年5月14日，德国塞尔多夫大学医学院神经病理学研究所Gabriel Leprivier团队在Nature Communications上发表了一篇题为“mTORC1 regulates cell survival under glucose starvation through 4EBP1/2-mediated translational reprogramming of fatty acid metabolism”的论文，文章发现mTORC1下游底物4EBP1/2在葡萄糖匮乏时充当了保护细胞的保守型生存因子，4EBP1/2是受代谢应激诱导的mRNA翻译起始抑制剂，它们结合和限制真核启动因子4E（eIF4E）来防止依赖帽的mRNA翻译起始，通过重新编程脂肪酸代谢以维持NADPH平衡而发挥作用。

本文从翻译角度揭示了mTORC1在细胞中的生物学和病理学基础，并将4EBP1/2定义为先前未描述的脂肪酸合成抑制剂。

文章索引

【标题】mTORC1 regulates cell survival under glucose starvation through 4EBP1/2-mediated translational reprogramming of fatty acid metabolism

【发表期刊】Nature Communications

【发表日期】2024年5月14日

【作者及团队】德国塞尔多夫大学医学院神经病理学研究所Gabriel Leprivier团队

【IF】16.6

研究结果

一. mTORC1抑制通过4EBP1/2介导的eIF4E抑制保护细胞免受葡萄糖饥饿的影响

mTORC1抑制通过激活4EBP1/2保护细胞免受葡萄糖饥饿的影响。使用AMPK KO MEFs和HeLa细胞的实验结果表明，mTORC1/mTORC2双重抑制剂Ku-0063794（KU）可显著降低细胞死亡率。

作者发现，4EBP1/2通过抑制eIF4E保护细胞免受葡萄糖饥饿的影响，这一作用在不同细胞系和酵母中得到了验证。

二. 4EBP1/2保持在葡萄糖匮乏条件下的NADPH平衡和氧化还原平衡

作者研究了4EBP1/2在葡萄糖匮乏条件下的保护作用。尽管它们通常会影响蛋白质合成和细胞增殖，但在葡萄糖匮乏时，它们并不影响这些过程。相反，它们通过维持细胞的NADPH水平来减轻氧化应激，从而保护细胞免受葡萄糖匮乏的影响。

三. 4EBP1/2在葡萄糖匮乏条件下调控脂肪酸合成，以维持NADPH水平

作者发现在缺乏4EBP1/2的细胞在葡萄糖匮乏时，脂肪酸合成活性增加，导致NADPH水平降低和氧化应激增加。因此，4EBP1/2通过抑制脂肪酸合成来维持NADPH水平，保护细胞免受氧化应激的影响。

四. 4EBP1/2调节ACACA的翻译以在葡萄糖匮乏条件下保持细胞存活

团队研究了4EBP1/2如何在葡萄糖匮乏条件下调节脂肪酸合成的机制。

他们发现在4EBP1/2缺失的细胞中，ACC1（编码脂肪酸合成关键酶）的表达增加，而且这种情况在葡萄糖匮乏时更为明显。数据表明，这是通过4EBP1/2选择性地促进ACACA基因的翻译而实现的，后者编码ACC1的前体。

通过对ACACA的5'UTR进行实验，证实了4EBP1/2通过这种方式抑制了ACACA的翻译，从而限制了脂肪酸合成，维持了NADPH水平，并减少了氧化应激。

五. 4EBP1/2 通过调控ACC1水平和减轻氧化应激促进了癌变

葡萄糖饥饿与癌变和肿瘤发生密切相关，因为细胞脱附会导致葡萄糖饥饿状况，进而导致ATP耗尽和ROS增加。作者发现4EBP1/2对细胞在葡萄糖饥饿中的存活至关重要，并且探讨了它们对癌变的作用。

4EBP1/2对HER2和KRASV12的转化具有重要作用，并且在细胞转化的早期阶段起作用。4EBP1/2缺陷抑制了癌变转化，但是通过抗氧化剂或抑制脂肪酸合成，如ACC1可以恢复这种转化。

在体内实验中，4EBP1/2缺陷细胞无法形成肿瘤，而4EBP1/2的过表达则促进了肿瘤的生长。通过抑制ACC1，作者发现可以恢复肿瘤生长，并减轻氧化应激。

六. 4EBP1在脑肿瘤中具有临床意义和功能

TCGA数据显示，EIF4EBP1在多种肿瘤中高表达与患者预后不佳相关。特别是在胶质瘤中，EIF4EBP1表达水平与肿瘤侵袭性呈正相关。

在小鼠模型和体外实验中，4EBP1 kd使胶质瘤细胞对葡萄糖匮乏敏感，并抑制了肿瘤生长。作者通过实验证明，4EBP1通过抑制ACC1表达来促进胶质瘤的发展，因此4EBP1在癌症中具有临床意义且功能强大。

总结

本文展示mTORC1效应子——真核起始因子4E结合蛋白1/2（4EBP1/2）在葡萄糖匮乏条件下保护哺乳动物细胞和酵母细胞。从机制上讲，4EBP1/2通过翻译抑制乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）的合成，从而促进NADPH的稳态，进而减轻氧化应激。这对癌症具有重要意义，因为癌基因转化的细胞和胶质瘤细胞利用4EBP1/2对ACC1表达和氧化还原平衡的调节来应对能量压力，从而在体外和体内支持转化和肿瘤性。

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