Cell子刊 | 抑制翻译有望成为三阴性乳腺癌的治疗策略

导读

三阴性乳腺癌(TNBC）是一种高度异质性的疾病，具有在病理学、分子学和临床水平上明显的特征，与其他乳腺癌亚型相比，其生存率较低。由于其异质性、预后差、高复发率和高转移率，TNBC带来了许多临床挑战。

Y-box结合蛋白-1（YB-1）是一种已被充分确认的促癌蛋白，属于高度保守的冷休克蛋白超家族，其作用有：

A）YB-1通过RNA结合特性来调节着包括mRNA转录、DNA修复、RNA剪接、转录稳定性以及在生理和病理条件下的翻译调节在内的不同细胞过程。

B）YB-1参与癌症的广泛基因的mRNA稳定性、转录和翻译，包括c-Myc、CD44、MET、HIF1a等。

C）YB-1的过表达与肿瘤进展、细胞侵袭以及各种癌症中治疗耐药性的发展相关联。

D）YB-1还主要参与翻译机制，影响多聚核糖体组装并调节致癌mRNA的翻译。

核糖体的主要功能是将遗传信息转译成蛋白质序列，然而，核糖体蛋白也参与额外的功能，如增殖、凋亡和DNA修复。不同核糖体蛋白基因的异常表达与肿瘤发生有关，这是由癌症中翻译水平的增加所维持的。

在之前的工作中，本文团队已经开发了一种紫杉醇的氟衍生物SU056。SU056在卵巢癌中被确认为一种高效的YB-1抑制剂，它抑制了肿瘤的进展，并与化疗药物协同作用。

2024年5月21日，美国俄勒冈大学奈特癌症研究所Sanjay V. Malhotra团队在Cell Reports Medicine上发表了一篇题为“Inhibition of protein translational machinery in triple-negative breast cancer as a promising therapeutic strategy”的论文，文章报告了紫杉醇的氟衍生物SU056在三阴性乳腺癌中有效，通过YB-1抑制改变关键的致癌蛋白翻译调控过程，显著降低了肿瘤的进展。

文章索引

【标题】Inhibition of protein translational machinery in triple-negative breast cancer as a promising therapeutic strategy

【发表期刊】Cell Reports Medicine

【发表日期】2024年5月21日

【作者及团队】美国俄勒冈大学奈特癌症研究所Sanjay V. Malhotra团队

【IF】16.988

研究结果

一. SU056抑制三阴性乳腺癌（TNBC）细胞的生长

不同浓度下的SU056处理48小时，结果显示，SU056能显著抑制TNBC细胞的生长，降低其克隆形成能力，并在细胞周期中导致G2/M期阻滞。

SU056处理还增加了细胞死亡率，通过调控细胞周期蛋白和促凋亡蛋白的表达来实现。

以上表现说明SU056对TNBC细胞的生长和细胞周期产生抑制作用。

二. SU056减少了人和小鼠TNBC移植瘤的生长

作者发现SU056显著减少了TNBC细胞的增殖。在小鼠模型中，对两类肿瘤的SU056治疗分别使肿瘤生长减少了一半，肿瘤重量也减少了接近一半。

对4T1和EMT6肿瘤的SU056治疗也分别导致了近乎一半的肿瘤生长减少。这些结果表明SU056在TNBC的异种移植模型中具有治疗效果。

三. SU056减少了人源TNBC移植瘤的生长

SU056在不同类型的TNBC模型中显示出抗肿瘤效果：

1）对于CA1616-PDX-TNBC模型，SU056使肿瘤体积减少63.1%，肿瘤重量减少43.6%。

2）在CA1262-PDX-TNBC模型中，SU056使肿瘤体积减少49.8%，肿瘤重量减少34.67%。

3）在MA2821-PDX-TNBC和SUTI151-PDX-TNBC模型中，SU056的抑制效果分别为51.35%和37%。这些结果表明SU056具有潜在的治疗价值，而且在实验中没有显示出明显的毒性效应。

四. SU056的靶点包括蛋白质翻译过程

SU056在TNBC细胞中的作用主要是通过靶向蛋白质翻译过程来发挥的。SU056处理后，TNBC细胞的蛋白质翻译过程受到了调控，主要包括肽链延伸、真核翻译终止、核糖体结构成分以及翻译调控因子等。

特别是核糖体复合物成分和翻译起始因子受到了影响，表明SU056在TNBC细胞中影响了蛋白质翻译途径。

进一步的细胞热稳定性位移实验确认了YB-1是SU056的靶点，其通过调节翻译机制分子的热稳定性来影响蛋白质翻译过程。

五. SU056靶向TNBC细胞中的翻译相关分子

SU056影响TNBC细胞中的mTORC1信号通路和翻译。它抑制了mTOR的磷酸化，减少了相关蛋白的水平，包括p70 S6激酶和S6核糖体蛋白。

此外，SU056还降低了TNBC细胞中的YB-1、c-Myc和多种翻译起始因子的水平。

对核糖体亚基的分析显示，SU056导致了RPS和RPL的表达水平下降。这表明SU056通过调节翻译来抑制TNBC的发展。

六. SU056与YB-1相互作用

研究显示，SU056与YB-1相互作用，并抑制了其与RPL11的结合。进一步的实验表明，SU056通过减少YB-1和RPL11的表达来抑制蛋白质翻译过程。

此外，作者发现YB-1的RNA结合状态影响了其与SU056的相互作用，且SU056对细胞的影响是依赖于RNA的存在。这些结果揭示了SU056通过靶向YB-1来调节翻译过程，从而阻止TNBC的进展。

总结

本文研究了SU056作为潜在的YB-1抑制剂，结果显示SU056与YB-1相互作用，并降低其表达，从而抑制了TNBC的发展。具体分析表明，SU056抑制YB-1会影响调节蛋白质的翻译。这项研究为SU056作为潜在的TNBC治疗方案提供了有力支持。

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