NC | OTUD6对游离40S核糖体上的RPS7/eS7进行去泛素化，进而调节全局蛋白质翻译和应激反应

导读

蛋白质翻译调控使细胞适应环境变化，如营养、压力和衰老，并在基因层面调节翻译条件。全局蛋白质翻译的上调也是许多癌症的标志。

蛋白质翻译的基本机制和核心核糖体蛋白的氨基酸序列在进化上高度保守。蛋白质翻译的调控可以发生在全局水平和单个RNA水平。全局调控主要通过翻译起始的两个特定步骤实现：

A）细胞压力触发的eIF2α磷酸化会阻止eIF2与起始甲硫氨酰-tRNA的结合，从而减少蛋白质翻译

B）4E-BP因子因营养供应磷酸化，释放eIF4E，促进帽依赖的mRNA翻译。

泛素化是另一种调节蛋白质翻译的机制，通过标记蛋白质用于降解或改变其功能。

细胞压力和蛋白质翻译中的问题会引发核糖体的泛素化，从而激活阻止异常蛋白质生产的分子通路。例如，核糖体质量控制通路中广泛利用了核糖体亚基的泛素化修饰。

正常的翻译起始和延伸过程中也存在高度短暂的泛素化事件，这些事件和去泛素化事件共同参与对蛋白质稳定性和功能的多层调控。

2024年8月11日，加州大学分子与细胞生物系Fred W. Wolf团队在Nature Communications上发表了一篇题为“OTUD6 deubiquitination of RPS7/eS7 on the free 40 S ribosome regulates global protein translation and stress”的论文，发现在果蝇去泛素化酶OTUD6通过去泛素化RPS7调节全局蛋白翻译，并增强对压力的抗性，提出了OTUD6蛋白丰度可能通过调节自由40 S核糖体亚基的可用性来控制全局蛋白质翻译速率的机制。

文章索引

【标题】OTUD6 deubiquitination of RPS7/eS7 on the free 40 S ribosome regulates global protein translation and stress

【发表期刊】Nature Communications

【发表日期】2024年8月11日

【作者及团队】加州大学分子与细胞生物系Fred W. Wolf团队

【IF】16.6

研究结果

一. OTUD6的催化活性对于抵抗烷基化和氧化压力至关重要

作者在果蝇中创建了催化失活和缺失的OTUD6突变体，发现其催化活性对抗烷基化和氧化压力至关重要。

此外，OTUD6突变体在短期记忆能力上有所下降，表明其可能与智力功能有关。OTUD6主要表达于高细胞增殖和高蛋白质翻译的组织中，并广泛分布于细胞质、细胞核和核仁。

二. OTUD6通过与40 S核糖体亚基结合，通过去泛素化调节细胞应激反应

OTUD6C183A与40 S核糖体亚基和RNA外泌体相互作用，其催化活性与RACK1、CNOT4、RNF10和RNF123/KPC1的泛素化途径有关。

DIS3突变体也抑制了OTUD6C183A的MMS敏感性，表明OTUD6可能与DIS3 RNA外泌体以不同状态结合。

三. OTUD6的去泛素化活性促进蛋白质翻译

催化失活的OTUD6突变体减少了约50%的puromycin掺入，且寿命显著延长。虽然OTUD6突变体发育延迟，但不会影响体型或繁殖力。

四. OTUD6去泛素化RPS7，并双向调节蛋白质合成速率

通过富集和质谱分析，RPS7在OTUD6催化失活突变体中显著富集。RPS7的单泛素化在Rps7K2R突变体中完全缺失，说明OTUD6特异性去泛素化RPS7。

五. OTUD6蛋白的丰度可以决定整体蛋白质翻译水平和RPS7的单泛素化

降低OTUD6蛋白水平减少翻译，增加OTUD6蛋白水平则增强翻译。同时，作者发现OTUD6的去泛素化作用减少了RPS7的单泛素化。

六. OTUD6对RPS7单泛素化的调节对抗碱基修饰应激和促进蛋白质翻译至关重要

Rack1、RNF10和Cnot4突变体减少OTUD6C183A中的RPS7单泛素化，表明RPS7单泛素化与烷基化应激有关。

MMS处理增强了OTUD6C183A的RPS7单泛素化。RPS7单泛素化受OTUD6调控，其对烷基化应激和蛋白质合成的影响很重要。

OTUD6C183A和Rps7K2R双突变体表现出相似的MMS敏感性，表明OTUD6-RPS7通路在应激耐受性中至关重要。

七. OTUD6与游离的40S核糖体小亚基结合

OTUD6专门与游离的40S核糖体小亚基结合，主要结合单泛素化的RPS7，而不与80S核糖体或60S大亚基结合。

OTUD6缺失会导致80S和游离40S上的RPS7单泛素化增加。OTUD6去泛素化作用可能促进40S核糖体的结合和mRNA的翻译。

八. OTUD6蛋白丰度和RPS7单泛素化在生理和应激条件下都受到调控

OTUD6通过去泛素化游离40S核糖体上的单泛素化RPS7来调节蛋白质翻译水平。

在碱基化应激（如MMS处理）中，OTUD6蛋白丰度增加，显示应激可上调OTUD6。随着果蝇年龄增长，OTUD6丰度下降，这可能有助于降低蛋白质翻译。

翻译应激（如poly(GR)引起的应激）会减少OTUD6丰度并增加RPS7单泛素化。

总结

本文发现OTUD6通过去泛素化游离40S核糖体上的RPS7/eS7亚基，调节全局蛋白质翻译。OTUD6与RPS7专门在游离40S上相互作用，而不涉及起始复合物或翻译核糖体。OTUD6的蛋白质丰度在衰老和应对应激时会调整，影响40S核糖体的回收，从而调节翻译起始速率。

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