NCB | Polysome profiling应用：RNA乙酰化（ac4C）通过重编程丝氨酸代谢推动急髓白血病的发生和干性维持

导读

急性髓系白血病(AML) 是一种高度侵袭性的血液恶性肿瘤，由白血病干细胞（LSCs）/白血病起始细胞（LICs）发展而来。基因突变驱动了造血干细胞 （HSPCs）向LSCs的转化，但非遗传性异常也在白血病发生中起重要作用。

代谢重编程是AML的特征，LSCs对氨基酸需求量极高，阻断其摄取可选择性清除LSCs，尤其在具有FLT3-ITD突变的AML中表现出对丝氨酸的依赖性。抑制丝氨酸合成途径（SSP）可减缓白血病进展，增强AML对化疗药物的敏感性。

RNA修饰失调是AML的重要表观遗传因素，且与其代谢改变密切相关。m6A修饰通过提高mRNA稳定性，促进AML中氨基酸代谢，而RNA乙酰化（ac4C）修饰则由NAT10催化，控制mRNA翻译效率。尽管ac4C在实体肿瘤中的重要性已被证实，其在白血病中的作用尚不明确。

2024年11月6日，中山大学肿瘤中心黄慧琳和广州国家实验室翁桁游团队在Nature Cell Biology上发表了一篇题为“NAT10-mediated mRNA N4-acetylcytidine reprograms serine metabolism to drive leukaemogenesis and stemness in acute myeloid leukaemia”的论文，发现ac4C及其修饰酶NAT10在AML中通过重编程丝氨酸代谢，推动白血病发生和LSC自我更新，揭示了ac4C在AML发病机制中的作用，并强调了NAT10作为潜在治疗靶点的价值。

文章索引

【标题】NAT10-mediated mRNA N4-acetylcytidine reprograms serine metabolism to drive leukaemogenesis and stemness in acute myeloid leukaemia

【发表期刊】Nature Cell Biology

【发表日期】2024年11月6日

【作者及团队】中山大学肿瘤中心黄慧琳和广州国家实验室翁桁游团队

【IF】28.21

研究结果

一. CRISPR筛选揭示NAT10对AML至关重要

研究显示，约30%的RNA表观遗传调控因子对AML细胞生长存活至关重要，特别是ac4C修饰酶NAT10，其CERES评分显著低于其他关键基因，并在AML患者中高表达且与不良预后相关，提示NAT10可能是AML的重要致癌基因。

二. NAT10促进AML发展及LSC/LIC的自我更新

Nat10在AML中促进白血病细胞增殖、自我更新，并维持LSCs/LICs的存活。敲低或敲除Nat10可显著延缓白血病进展，减少未成熟白血病细胞，改善器官结构，延长小鼠生存期，说明Nat10是AML关键的致癌基因。

三. NAT10通过重编程丝氨酸代谢促进AML细胞的生长

NAT10敲低显著抑制了AML细胞的丝氨酸代谢，包括丝氨酸的摄取和合成，导致甘氨酸、谷胱甘肽等代谢物水平下降，抑制了细胞对丝氨酸的摄取和合成，进而影响了AML细胞的生长和存活。

四. NAT10的致癌功能依赖于RNA的ac4C修饰

敲低或敲除Nat10显著降低了RNA ac4C水平，表明ac4C可能参与了NAT10在AML中的致癌功能。

此外，NAT10主要作用于RNA，而非蛋白质，因为其在AML细胞中主要催化RNA的乙酰化，而非组蛋白的乙酰化。

五. NAT10通过在SLC1A4上催化ac4C修饰，促进丝氨酸的摄取

NAT10通过介导SLC1A4 mRNA的ac4C修饰，促进其翻译并增强丝氨酸的摄取。

此外，Polysome profiling多聚核糖体分析，抑制NAT10会减少SLC1A4 mRNA上的ac4C，导致其蛋白质水平下降，丝氨酸摄取受限，从而抑制AML细胞生长。
敲低SLC1A4的效果类似于丝氨酸剥夺，而引入SLC1A4则部分恢复了NAT10敲低引起的生长抑制。这些结果表明，SLC1A4是NAT10在AML中的关键靶标。

六. NAT10通过ac4C-HOXA9/MENIN-SSP通路激活丝氨酸生物合成

NAT10通过介导HOXA9和MENIN的ac4C修饰，促进AML细胞的丝氨酸合成与生长。

NAT10敲低后，HOXA9和MENIN的翻译减少，导致丝氨酸合成相关基因表达下调，进而抑制丝氨酸合成。

过表达HOXA9或MENIN可以部分恢复NAT10敲低细胞的生长和克隆形成能力。这表明，HOXA9和MENIN是NAT10在AML中的功能性靶点，通过调控SSP基因的转录参与代谢重编程。

七. NAT10在急性髓性白血病中异常高表达，尤其是在白血病干细胞中

NAT10在急性髓性白血病中高表达，尤其在白血病干细胞中更显著。MLL重排和FLT3-ITD突变AML患者中，NAT10表达较高，并且NAT10的高表达与AML患者不良预后相关。

八. NAT10是一个急性髓性白血病有前景的治疗靶点

NAT10在AML中上调，并对AML细胞的生存和干性至关重要。NAT10敲低显著抑制了携带MLL融合基因或FLT3-ITD突变的白血病细胞生长，并延长了小鼠的生存期。

它莫西芬诱导的Nat10删除未导致急性死亡或显著器官损伤，表明NAT10是AML治疗的有前景且安全的靶点。

九. 药物靶向NAT10有效抑制AML

研究表明，NAT10抑制剂（如氟达拉滨和Remodelin）能显著抑制AML细胞生长，并表现出良好的抗白血病效果。

氟达拉滨与F-ara-ATP能与NAT10结合，降低RNA的ac4C水平，抑制NAT10靶基因表达，且在体内显著延长AML小鼠的生存期。

此外，氟达拉滨和Remodelin能克服MENIN抑制剂的耐药性，提示NAT10抑制剂是AML治疗的新潜力靶点。

总结

本研究揭示NAT10通过调控丝氨酸代谢驱动急性髓性白血病（AML）的发生并维持白血病干细胞的自我更新。氟达拉滨可抑制NAT10，靶向丝氨酸代谢，显著抑制AML细胞生长，为NAT10在AML治疗中的应用提供了新方向。

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