NCB | Polysome profiling应用：揭秘癌症翻译密码——RBM42如何精准调控致癌基因表达

导读

癌基因mRNA编码的蛋白剂量严格受控，以维持正常细胞稳态，而癌细胞则依赖高水平的癌基因蛋白以促进生长和生存。其中，Myc作为关键转录因子，在癌症中需维持高表达，对肿瘤发生至关重要，但其转录后调控机制仍不清楚。

5′ UTR介导的转录本特异性翻译控制可能是调节Myc表达的关键。尽管5′ UTR含有调控序列，其翻译仍可能受RNA结合蛋白（RBP）的调控。癌细胞表达1500多种RBP，这些蛋白受癌基因信号调控，并可能通过调节RNA结构精准控制癌基因表达，影响癌细胞功能。

Myc是胰腺导管腺癌（PDAC）的核心驱动因子，在42%的PDAC中高表达，与侵袭性和不良预后相关，并促进PDAC对治疗的抗性。因此，解析Myc翻译的选择性调控机制将拓展PDAC研究，并为Myc依赖型癌症提供新的治疗策略。

2025年2月4日，美国加州大学旧金山分校Davide Ruggero团队在Nature Cell Biology上发表了一篇题为“Functional screen identifies RBM42 as a mediator of oncogenic mRNA translation specificity”的论文，强调了翻译控制的多层特异性及其在Myc依赖性肿瘤发生中的体内作用，阐明了癌细胞对癌基因蛋白合成的依赖性如何依靠5′ UTR RNA结构的重塑。

文章索引

【IF】28.21

研究结果

一. MYC翻译的选择性调控因子网络

作者通过全基因组CRISPRi筛选识别了多个选择性调控MYC翻译的因子，发现UBAP2L、METTL3、YTHDF2和RBM42等RBP在调控MYC翻译中起关键作用。

它们通过影响MYC mRNA翻译过程，而非转录水平来调控Myc蛋白的表达，为癌症治疗提供了新的潜在靶点。

二. RBM42是MYC翻译的调控因子

作者发现RBM42能通过促进MYC mRNA的选择性翻译，增加Myc蛋白的表达，且不影响MYC mRNA水平或稳定性。

Polysome profiling多聚核糖体分析显示RBM42缺失不会改变全局蛋白合成，但选择性减少了MYC翻译。

免疫组织化学显示，RBM42在胰腺癌组织中主要定位于细胞质，并在肿瘤早期阶段显著增加，这些结果表明RBM42在胰腺癌中通过调控MYC翻译维持Myc蛋白水平。

三. RBM42通过Myc对胰腺导管腺癌（PDAC）细胞的生存至关重要

RBM42的缺失导致PDAC细胞生长和存活显著下降。通过去除5′ UTR的Myc表达能恢复RBM42缺失引起的细胞存活下降，表明RBM42通过调控Myc维持PDAC细胞生存。

四. RBM42调控癌基因翻译程序

通过CLIP-seq分析，作者发现RBM42直接结合MYC mRNA的5′ UTR，并在细胞质中显著富集，提示其可能调控MYC翻译。

进一步的Polysome profiling多聚核糖体分析和Ribo-seq核糖体印迹分析显示，RBM42结合并促进翻译的基因包括EGFR、c-Jun等癌基因，它们在RBM42耗减后翻译效率降低。

此外，RBM42对其他癌症相关基因的翻译也有调控作用，支持其在胰腺癌中作为翻译调控因子的功能。

五. RBM42重塑MYC 5′ UTR结构调控翻译

作者通过DMS-seq发现RBM42结合在MYC 5′ UTR的Stem III区域，改变了该区域的结构，使其更有利于翻译起始。去除RBM42后，MYC 5′ UTR的结构变得更封闭，导致翻译效率下降。

删除发夹序列后可以恢复翻译效率，表明RBM42通过重塑MYC 5′ UTR结构，促进翻译并维持Myc蛋白水平。

六. RBM42与43S翻译起始复合物（PIC）相互作用

研究表明，RBM42与翻译起始复合物（43S PIC）相互作用，促进其招募到MYC mRNA上，从而增强翻译起始。

Polysome profiling多聚核糖体分析显示RBM42通过直接与40S核糖体亚基和翻译因子eIF2β结合，调节MYC翻译。RBM42缺失会减少48S PIC在MYC mRNA上的组装，但对控制mRNA无影响。

这些结果表明RBM42在PDAC细胞中通过调控MYC的翻译起始，维持Myc蛋白的表达水平。

七. RBM42通过Myc调控体内肿瘤发生

作者发现RBM42与Myc蛋白水平显著相关，且在胰腺导管腺癌（PDAC）中与Myc转录活性相关。RBM42通过翻译调控机制维持Myc蛋白的高水平，从而促进肿瘤生长。

在PDAC小鼠模型中，RBM42缺失导致肿瘤生长受抑制，而强制表达Myc可恢复肿瘤生长，表明RBM42主要通过调控Myc蛋白翻译发挥其致癌作用。

总结

本研究发现RBM42通过重塑MYC的5′非翻译区结构，促进MYC及其他致癌转录本的翻译，进而驱动胰腺导管腺癌的发生。RBM42在PDAC中高表达，且与较差预后相关，其作用依赖于MYC。此发现为癌症翻译控制提供了新的理解，并揭示了靶向致癌基因表达的治疗机会。

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