NAR | 揭秘eIF4F和eIF4B如何助力闭环结构完成翻译终止任务

导读

eIF4F复合物（eIF4E、eIF4G、eIF4A）在帽依赖性翻译起始中至关重要。eIF4E识别5′帽结构，eIF4A作为RNA解旋酶，eIF4G作为支架蛋白，与eIF3结合促进48S PIC组装。eIF4A受eIF4B增强解旋活性，PABP通过eIF4G促进闭环结构形成，提高翻译效率。

哺乳动物eIF4G家族成员包括eIF4G1、eIF4G2/DAP5和eIF4G3。病毒感染可导致eIF4G1被蛋白酶切割，抑制帽依赖性翻译，同时生成片段驱动IRES依赖性翻译。eIF4G2促进帽依赖性翻译并帮助翻译再起始。

PABP通过eRF3促进终止闭环结构形成，使poly(A) 尾靠近终止密码子，提升翻译终止效率。翻译终止涉及eRF1识别终止密码子、eRF3水解GTP诱导构象变化，以及eRF1促肽链释放。PABP及多种因子参与终止调控，影响PTC终止、uORF和sORF翻译。

然而，翻译终止在不同mRNA区域和细胞条件下的调控机制仍待研究。mRNA闭环结构使起始和终止过程相互关联，PABP 互作因子是否影响翻译终止，仍需进一步探索。

2025年3月11日，俄罗斯科学院恩格尔哈特分子生物学研究所Elena Alkalaeva团队在Nucleic Acids Research上发表了一篇题为“Eukaryotic initiation factors eIF4F and eIF4B promote translation termination upon closed-loop formation”的论文，提出了eIF4F和eIF4B在翻译终止中的调控模型，并强调了它们在协调终止过程中的潜在作用。

索引

【IF】16.97


研究结果

一. eIF4F促进翻译终止

eIF4F通过促进eRF1识别终止密码子和增强eRF3a GTP水解，促进翻译终止。

在重组体外翻译系统中，eIF4F显著提高了Nluc释放速率，尤其在eRF1和eRF3a存在时。eIF4F还会刺激eRF3a的GTP酶活性，进一步促进翻译终止。

二.  eIF4G1及其截短形式通过增强eRF3的GTP酶活性促进翻译终止

eIF4F由eIF4G1、eIF4A和eIF4E组成，其在翻译起始中的功能已通过48S起始复合物组装实验验证。

研究发现，eIF4G1可单独促进翻译终止，主要通过增强eRF3的GTP水解活性，但效率低于完整eIF4F复合物。eIF4G1的MIF4G结构域是其促进翻译终止的关键区域，且N端与PABP互作可增强释放因子的活性，而C端则部分抑制肽释放。

三. eIF4G2比eIF4G1的p100片段更强烈地促进翻译终止

与eIF4G1类似，eIF4G2含有MIF4G、MA3和W2结构域，并在翻译终止过程中发挥更强的促进作用。

eIF4G2及其截短形式p86均能增强释放因子的活性，其中eIF4G2的促进作用强于p100片段。

进一步分析表明，eIF4G2主要在肽酰-tRNA水解前的阶段起作用，并能刺激eRF3a的GTPase活性。

四. eIF4A促进eRF1识别终止密码子

eIF4F复合物比eIF4G1更有效地促进翻译终止。eIF4A通过促进eRF1对终止密码子的识别，独立于eIF4G1发挥作用。eIF4G1则促进eRF3a的GTP水解和GGQ环在肽酰转移酶中心的适配。

五. eIF4B促进翻译终止

eIF4B促进翻译终止，通过与eIF4A和PABP相互作用，显著提高肽酰-tRNA水解速率，尤其在eRF3a存在下作用更强，可能参与终止的后续阶段或稳定终止复合物结构。

六. eIF4F亚基在翻译终止过程中相互增强活性

eIF4G1、eIF4A和eIF4B的组合在翻译终止中比单独使用更有效，eIF4E则会抑制其活性。eIF4G1的N端区域对活性至关重要，PABP通过与poly(A)尾结合促进翻译终止。

七. mRNA的Poly(A)尾增加了eIF4G1、eIF4A和eIF4B对翻译终止的刺激作用

研究表明，PABP增强eIF4G1、eIF4A和eIF4B在翻译终止中的活性，尤其是在poly(A)尾存在时。

PABP通过直接与eIF4G1和eIF4B相互作用来增强活性，而eIF4A则可能通过与其他因子的相互作用发挥作用。尽管PABP促进了翻译终止，但并非必需因素。

八. eIF4A促进eRF1在核糖体上的负载，而eIF4G1增强eRF1–eRF3a从核糖体的解离

研究发现，eIF4A在ATP/AMPPNP状态下与翻译终止复合物（preTC）结合，促进eRF1的加载，并在ATP水解后解离。

eIF4G1能促进eRF1-eRF3a复合物在GTP水解后的解离，而p100则促进eRF1-eRF3a复合物从核糖体解离。

总结

本文研究eIF4F复合物在翻译终止中发挥重要作用。eIF4A和eIF4B促进eRF1加载到核糖体A位点，而eIF4G1刺激eRF3的GTP酶活性并促进翻译终止因子的解离。PABP与eIF4F共同作用，形成闭环结构，促进翻译终止。

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