NBT | 陈玲玲团队环状RNA新突破：靶向神经炎症，改善阿尔茨海默病小鼠模型表现

阿尔茨海默病（AD）是一种伴有记忆衰退、认知功能障碍、Aβ斑块沉积和神经炎症的神经退行性疾病。神经炎症，特别是小胶质细胞的过度激活，是AD的重要驱动因素。尽管针对Aβ的疗法有一定效果，但副作用较大，且靶向神经炎症的药物研发仍处于早期阶段。

PKR是炎症通路中的关键分子，其耗减可改善AD小鼠模型中的突触和学习缺陷。目前PKR的小分子抑制剂存在副作用，迫切需要更安全的抑制剂。

研究表明，环状RNA（ds-cRNA）可以抑制PKR活化，且合成ds-cRNA免疫原性低，能够通过脂质纳米颗粒递送并改善银屑病表型，显示出其在AD治疗中的潜力。

文章索引

【IF】46.9

研究结果

研究发现，AD小鼠模型5xFAD的海马区PKR及p-PKR水平随年龄升高，并伴随促炎细胞因子上调和circRNA可能减少。PKR敲除（PKR-KO）可显著降低神经炎症，并改善5xFAD小鼠的空间记忆能力。

此外，EMCV感染诱导PKR激活可加速Aβ聚集，而PKR-KO可阻止这一过程。

这些结果表明，PKR过度激活促进AD病程，其抑制可作为潜在治疗策略。

研究表明，尽管小分子PKR抑制剂C16能够缓解5xFAD小鼠的神经炎症，但其副作用限制了疗效和长期使用。相比之下，ds-cRNAs通过抑制PKR二聚化有效减少PKR激活，降低促炎细胞因子和Aβ斑块，且毒性较低。

作者通过AAV递送ds-cRNAs至海马区，成功改善了AD小鼠的神经炎症和认知功能，显示出比C16更优的安全性和疗效。

作者发现AAV递送的ds-cRNA能够有效抑制PKR激活，减轻AD小鼠的Aβ斑块积累、Tau蛋白聚集、神经炎症，并改善空间学习和记忆能力。

这一疗法较小分子PKR抑制剂具有更好的疗效和较低的毒性，体现治疗AD的潜力。

在早期（3个月）和晚期（10个月）5xFAD小鼠中，ds-cRNA治疗的效果不同。

早期治疗未见Aβ斑块减少，但显著抑制了胶质细胞增殖，而晚期治疗显著减少了Aβ斑块、Tau磷酸化、神经元丧失和胶质细胞增殖，改善了认知功能。

6个月后，AAV介导的ds-cRNA治疗仍能有效减少Aβ斑块、磷酸化Tau和胶质增殖，并提升空间学习与记忆能力，表明治疗至少能持续6个月。

AAV载体传递的双链环状RNA（ds-cRNA）通过抑制神经元和小胶质细胞中的PKR激活，减轻了阿尔茨海默病的相关表型。

免疫荧光分析显示，大部分PKR激活发生在神经元中，小胶质细胞也有一定比例的PKR激活。通过RNA测序比较，ds-cRNA治疗组显示出显著减少了与免疫反应相关的基因表达，表明ds-cRNA可以通过抑制PKR激活缓解AD的病理特征。

此外，ds-cRNA治疗也减少了小胶质细胞的增殖和Aβ斑块的积累，改善了学习和记忆功能。因此，作者认为ds-cRNA作为一种靶向PKR激活的治疗策略，具有潜力缓解AD的进展和神经炎症。

本研究通过环状RNA靶向阿尔茨海默病小鼠模型中的PKR，成功抑制过度的PKR活性，减少神经炎症和淀粉样β斑块，且毒性较低。通过静脉注射AAV-PHP.eB，将ds-cRNAs输送至全脑，实现神经保护，并改善空间学习和记忆能力。

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