NC | Ribo-seq应用：揭秘浆细胞分化背后“翻译与降解”的双重调控机制

细胞需精准调控蛋白表达动力学，以协调对环境信号的快速响应。转录、表观遗传调控和蛋白降解在此过程中至关重要，而mRNA翻译与降解的作用尚不清楚。

研究表明，脱腺苷化介导的mRNA降解多在共翻译过程中发生，并参与mRNA质量控制，如无义介导降解（NMD）。此外，主要编码区决定子（mCRD）介导的降解可在核糖体通过编码序列（CDS）时调控mRNA稳定性，影响c-Myc和c-Fos等原应答基因的短暂上调。

5' UTR、3' UTR及CDS内的顺式作用元件共同调控mRNA的翻译与降解，但其具体成分、相关RNA结合蛋白（RBP）及微小RNA（miRNA）的功能和机制仍待揭示。

2025年3月25日，厦门大学应激细胞生物学国家重点实验室肖昌春团队在Nature Communications上发表了一篇题为“A Csde1-Strap complex regulates plasma cell differentiation by coupling mRNA translation and decay”的论文，鉴定了调控浆细胞分化的关键RNA结合蛋白（RBP），发现一个紧密关联的RBP复合体在B细胞分化过程中对关键转录因子蛋白表达动力学的调控作用，揭示了转录后调控在细胞命运决定中的基础性作用，突出精准控制蛋白表达动力学对于协调动态细胞过程的重要性。

文章索引

【IF】14.7

研究结果

一. 通过mRNA互作组捕获鉴定分化阶段特异性RBP组

作者利用mRNA互作组捕获（RIC）技术，在体外B细胞分化模型中鉴定了不同阶段的RNA 结合蛋白（RBP）。

结果显示，iGCB和iPC细胞的RBP组显著丰富，且翻译调控在浆细胞分化中起核心作用。初始B细胞以mRNA代谢和应激颗粒相关RBP为主，而iGCB和iPC细胞的RBP主要参与翻译调控，反映出B细胞活化过程中翻译的重要性。

二. 浆细胞分化过程中RBP的功能分析

CRISPR/Cas9筛选揭示71个促进、11个抑制B细胞分化的RBP，以及361个促进、5个抑制细胞扩增的RBP。

功能分析显示，RBP主要通过调控翻译和mRNA稳定性发挥作用，部分形成蛋白复合物。关键RBP（如 Ythdf2、Eif3l）证实翻译调控在浆细胞分化中的核心作用。

三. Strap和Csde1是浆细胞分化的重要调控因子

作者验证了82个调控浆细胞分化的RBP，并发现15个RBP基因在B细胞扩增和浆细胞分化中起重要作用。

Csde1在浆细胞分化中起特定作用，而Strap则同时影响B细胞扩增和浆细胞分化。Csde1和Strap缺失显著抑制浆细胞分化，并降低IgH蛋白水平，表明它们在浆细胞分化中发挥关键作用。

四. Strap和Csde1对于T细胞依赖性抗体反应至关重要

Csde1和Strap缺失小鼠在T细胞依赖性免疫反应中表现出生发中心B细胞减少，NP特异性IgG1+浆细胞显著减少，且IgG1抗体水平降低，表明两者在抗体生成中起关键作用。

五. 通过eCLIP-Seq鉴定Csde1和Strap的靶标

作者通过eCLIP-seq分析了Csde1和Strap在iPC细胞中的mRNA靶标，发现它们主要通过调控mRNA翻译和降解来调节基因表达。

Csde1和Strap分别绑定了1479和2289个靶基因，其中444个为共同靶标。GO分析显示它们共同调控B细胞免疫反应。

六. Strap和Csde1通过共同靶标调节B细胞分化

定量质谱分析显示，Csde1和Strap缺失导致蛋白质组变化，特别是29个共同靶基因表现出显著的蛋白水平变化，这些基因与B细胞分化相关。Csde1和Strap通过调节这些基因（如Bach2、Irf8、Pou2f2等）来调控浆细胞分化。

七. Bach2和Atp2a2介导Csde1和Strap对浆细胞分化的调控

Bach2缺失显著恢复了Csde1和Strap缺失细胞的浆细胞分化，而外源性表达Bach2抑制分化。Atp2a2缺失抑制B细胞扩增和分化，外源性表达Atp2a2部分恢复分化。

Csde1和Strap主要调控Atp2a2蛋白的合成/降解，缺失它们导致Bach2蛋白过度积累，抑制浆细胞分化。

八. Csde1和Strap调控靶mRNA的翻译与降解

Csde1和Strap通过调节翻译与mRNA降解控制靶基因的表达。Polysome profiling多聚核糖体分析显示，缺失这两个因子的细胞翻译分布未显著变化，但Ribo-seq核糖体印迹分析发现，Csde1和Strap调控的靶基因主要通过“缓冲型”或“强化型”方式调控翻译效率（TE）。

Bach2的mRNA在缺失Csde1和Strap的细胞中稳定性增加，导致其蛋白质表达上调。Csde1和Strap通过结合Bach2 mRNA调控其翻译诱导的降解，精细调控Bach2蛋白的表达对B细胞命运决定至关重要。

九. Strap相互作用对于Csde1调控浆细胞分化至关重要

研究表明，Csde1和Strap通过相互作用形成功能复合物，共同调控浆细胞分化。Csde1缺失突变体无法与Strap结合，且无法恢复浆细胞分化，而Strap结合到Csde1缺失突变体上可以部分恢复其功能。

此外，Csde1和Strap的相互作用对于它们结合靶mRNA并促进浆细胞分化非常重要。

总结

本研究揭示了Csde1-Strap复合物在浆细胞分化中的关键作用。Csde1-Strap通过调控Bach2蛋白的表达动力学，协调其翻译与降解，从而限制Bach2的表达水平，确保浆细胞分化的正常进行。这项研究突显了在B细胞中，转录后调控因子在细胞命运决定中的重要作用。

点击图片查看

点击图片查看