NAR | 低氧环境如何调控β-连环蛋白的翻译，揭秘其5′ UTR中的神秘结构

由于翻译需大量能量，翻译起始成为基因表达快速调控的限速步骤。在真核生物中，十余种起始因子（eIFs）与小亚基、Met-tRNAi^Met协同作用，从5′至3′扫描mRNA 5′ UTR，精准识别起始密码子。

起始复合物的组装依次经历43S起始前复合物、eIF4F复合物（含eIF4E、eIF4G、eIF4A）介导的帽结构识别、再至48S复合物的形成与大亚基结合，最终完成80S复合物的构建。扫描过程中，eIF4A及其辅助因子解开mRNA结构，直至Met-tRNAi^Met与起始密码子配对完成识别。

在低氧等应激条件下，经典翻译机制受阻，癌细胞依赖5′UTR中的顺式元件及相关因子激活替代起始通路，保障如β-catenin、MYC等关键蛋白的合成，维持其翻译有助于癌细胞的适应与存活。

人类CTNNB1编码β-连环蛋白，是果蝇Armadillo的同源物，在细胞黏附与Wnt信号中分别发挥结构与转录调控功能。其蛋白水平在化疗诱导的低氧中升高，而mRNA未见显著变化，提示其5′ UTR中可能存在IRES等顺式元件介导的替代翻译机制，但目前尚未完全明确。

2025年5月1日，法国斯特拉斯堡大学生物学研究所Angelita Simonetti团队在Nucleic Acids Research上发表了一篇题为“A structural element within the 5′UTR of β-catenin mRNA modulates its translation under hypoxia”的论文，发现β-连环蛋白mRNA 5′ UTR中一个富GC的三分叉结构可增强其低氧下的eIF4A依赖性翻译，并对Silvestrol敏感，揭示了其在癌症中可被靶向的翻译调控机制。

索引

【IF】16.97


研究结果

作者通过化学探针法解析了人β-连环蛋白mRNA的5′ UTR结构，发现其包含两个区域：一个富GC的三分叉结构（TWJ），含嘌呤富集区，结构紧密以及一个AU-rich的松散区域，其中AUG位于强Kozak序列中的单链区。

除此之外，他们还构建了缺失GC-rich区的截短突变体，用于评估其对翻译的影响。

研究表明β-连环蛋白5′UTR中的GC-rich区域和TWJ结构对其翻译效率非常重要，缺失该区域会显著降低翻译水平，且该区域在低氧条件下对β-连环蛋白的翻译具有重要作用。

三. GC-rich元素在低氧条件下促进β-连环蛋白翻译增强

低氧条件下，全局翻译受抑制，但某些与应激适应和细胞生理维持相关的mRNA翻译仍然进行。

通过在HeLa细胞中转染带有β-连环蛋白5′ UTR的报告基因，作者发现GC-rich元素及其三分叉结构（TWJ）在低氧条件下促进β-连环蛋白的翻译。

此外，尽管低氧抑制了常规eIF4E依赖的翻译途径，β-连环蛋白的翻译依赖于其5′ UTR的GC-rich元素和TWJ结构，绕过了eIF4E依赖的5′帽识别机制。

四. 质谱分析揭示低氧条件下特定eIFs在结合β-连环蛋白mRNA的HeLa 48S翻译起始复合物中的含量增加

质谱分析揭示，在低氧条件下，eIF4A和eIF4B与β-连环蛋白5′ UTR的GC-rich元素直接结合，促进了翻译起始复合物（43S PIC）的招募，从而增强翻译效率。

这些发现表明，低氧下β-连环蛋白翻译的调控机制通过eIF4A和eIF4B的相互作用发挥作用，而不依赖于eIF4E。

五. GC-rich元素使β-连环蛋白mRNA翻译对silvestrol敏感

Silvestrol（一种特异性eIF4A靶向翻译抑制剂）通过靶向eIF4A1抑制含有GC-rich元素的β-连环蛋白mRNA翻译。

研究表明silvestrol在常氧和低氧条件下均能显著抑制β-连环蛋白翻译，具有潜在的抗癌治疗应用。

总结

低氧应激条件下，β-连环蛋白mRNA通过其5′UTR中的GC-rich三路连接结构增强翻译。这一结构通过锚定eIF4A、eIF4B和eIF4G2，依赖eIF4A驱动翻译，并对eIF4A抑制剂silvestrol敏感。该研究揭示了低氧环境下β-连环蛋白翻译的调控机制，为癌症治疗提供了潜在的干预靶点。

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