Mol Cell | Prkra介导的全局翻译调控

在本期Molecular Cell杂志中，邵明团队报道了Prkra（在人类中称为PACT）在应对双链RNA刺激时介导的保守性全局翻译抑制作用，发现Prkra可直接结合RNA，并以一种不依赖PKR的方式将eIF2复合物隔离。

在本期Molecular Cell中，研究者发现Prkra（PACT）可通过结合双链RNA（dsRNA）并隔离eIF2复合物，在不依赖PKR的情况下介导保守性的翻译抑制。

dsRNA是病毒感染的标志，通常激活PKR，进而通过磷酸化eIF2α抑制翻译并诱导干扰素表达。尽管PKR也可在无感染状态下因应激被激活，但其活性受包括Prkra在内的多个因子的调控。以往研究主要聚焦Prkra如何通过PKR间接调控翻译，但机制不清。邵明团队首次证实Prkra可独立于PKR，直接响应dsRNA并调控全局翻译。

早期胚胎及多能细胞具备特殊免疫调控机制，因其dsRNA传感器表达低，PKR 功能有限。研究发现，斑马鱼胚胎中PKR表达低，干扰素反应受限，而ISGs的基础表达提供免疫保护。在这一环境中，Prkra发挥核心dsRNA感应功能。

该文章揭示，Prkra二聚体可与dsRNA结合并形成有序结构，从翻译系统中隔离eIF2复合物，实现eIF2α非磷酸化依赖的翻译抑制。Prkra缺失会破坏该结构并削弱抗病毒功能，该机制在胚胎干细胞中同样保守。

在人细胞系中，PRKRA曾被认为参与miRNA加工及PKR活性调控，但多项实验证明其作用依赖于特定背景。该研究证实，Prkra可直接结合dsRNA并调控翻译，而非通过PKR。该机制在分化细胞中同样有效，提示其广泛的适用性。

此外，胚胎和多能细胞进化出独特的抗病毒方式，在关键发育阶段通过Prkra抑制翻译而非激活炎症，以应对来自内源dsRNA的潜在威胁，保障细胞稳态。

尽管ISR路径仍重要，Prkra提供了另一种翻译调控途径。未来研究需进一步揭示Prkra的分子特性、激活条件及其调控是否受内源dsRNA水平变化的影响。

综上，这项研究拓展了大家对翻译调控与免疫策略的认识，特别是在干细胞等免疫豁免环境中的应用潜力。

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