PNAS | 中国药科大学刘晓敏/周君揭示m6A甲基转移酶复合物生物合成中的共翻译组装机制

蛋白质通常以多亚基复合物的形式行使其多样的生物学功能，这种模块化设计有利于细胞功能的演化。然而，在拥挤的细胞环境中维持精确的蛋白质相互作用极具挑战性，因此细胞演化出了复杂的复合物组装途径。

其中，共翻译组装是一种重要的机制，即蛋白质亚基在核糖体上合成的过程中就开始相互结合并组装。N6-甲基腺苷（m⁶A）是真核生物中最普遍的RNA修饰之一，由m⁶A甲基转移酶复合物（MTC）催化完成。

MTC的核心由催化亚基METTL3和支架亚基METTL14组成。尽管其结构和功能已被广泛研究，但该复合物在活细胞内如何精确组装的分子机制仍不清楚。

2026年1月2日，中国药科大学刘晓敏和周君团队在PNAS上发表了一篇题为“Cotranslational assembly directs the biogenesis of the m⁶A methyltransferase complex”的研究论文。该研究发现m⁶A甲基转移酶复合物（MTC）的核心亚基METTL3与METTL14通过共翻译组装途径形成异源二聚体，并鉴定出分子伴侣CCT4是该过程的关键促进因子。

文章索引

【标题】Cotranslational assembly directs the biogenesis of the m⁶A methyltransferase complex

【发表期刊】PNAS 

【发表日期】2026年1月2日

【作者及团队】中国药科大学刘晓敏和周君团队

【IF】9.1

研究结果

一、METTL3在翻译过程中与METTL14相互作用

研究人员发现METTL3和METTL14的蛋白质水平相互依赖，敲低其中一个会导致另一个蛋白水平下降，但这并非由蛋白酶体或溶酶体降解途径介导。

通过对Polysome profiling多聚核糖体分析所得的组分进行RNA免疫沉淀（RIP），实验证明新生METTL3肽链能特异性富集METTL14 mRNA，反之亦然，且这种互作依赖于翻译的持续进行。

二、METTL3和METTL14在细胞质中发生共定位

通过免疫荧光（IF）与单分子荧光原位杂交（smiFISH）联用技术，研究者在细胞质中观察到内源性METTL3蛋白与METTL14 mRNA存在明显的共定位现象。

同样地，METTL14蛋白也与METTL3 mRNA共定位，并且这些共定位信号均对翻译抑制剂嘌呤霉素敏感，证实了两者在翻译水平上的时空邻近性。

三、MTC通过共组装途径形成

研究利用N端和C端标签分别捕获新生和成熟蛋白，发现只有新生METTL3和新生METTL14能以翻译依赖的方式相互富集对方的mRNA，表明MTC遵循共组装（Co-Co Assembly）模型。

通过结构域截短实验，进一步确定了METTL3和METTL14的甲基转移酶结构域（MTD）是介导共翻译组装的关键互作界面。

四、分子伴侣CCT4促进MTC的共翻译组装

为寻找辅助因子，研究采用了分裂APEX2邻近标记技术，并鉴定出分子伴侣CCT复合物与新生MTC相互作用。

进一步实验表明，敲低CCT复合物的关键亚基CCT4会显著降低METTL3和METTL14的蛋白水平，并削弱它们之间的共翻译组装效率。

五、干扰肽M14P1可靶向MTC组装并抑制白血病细胞增殖

基于MTC的互作界面，研究设计了一种可穿膜的干扰肽M14P1，它能有效破坏METTL3与METTL14的共翻译组装过程。

在急性髓系白血病（AML）细胞中，M14P1处理显著降低了m⁶A修饰水平，抑制了细胞增殖并诱导了细胞凋亡，展现出潜在的抗白血病活性。

总结

综上所述，该研究系统地揭示了m⁶A甲基转移酶复合物通过一种由分子伴侣CCT4辅助的共翻译组装机制进行生物合成。该发现不仅深化了对RNA修饰调控的理解，还通过设计靶向该过程的干扰肽，为治疗相关疾病（如AML）提供了新的理论基础和候选药物。