Science | Polysome profiling应用：利用病毒进化策略靶向整合应激反应以逆转认知功能障碍

整合应激反应（ISR）是一种进化上高度保守的信号网络，通过调节蛋白质合成来维持细胞稳态。在哺乳动物中，ISR激酶通过磷酸化eIF2α来抑制全局翻译，同时选择性促进特定应激响应蛋白的合成。

除了基础的应激管理功能，ISR在脑部还参与调控长时程突触可塑性及长时程记忆的形成。研究表明，ISR的适度激活与记忆形成相关，但其持续性激活则会导致认知功能受损。

目前，持续性ISR激活已被证实是多种神经发育及神经退行性疾病中认知缺陷的核心机制。然而，慢性ISR激活导致神经元功能障碍的具体分子机制尚不明确，且缺乏有效的干预手段来逆转这一病理过程。

2026年4月2日，美国贝勒医学院Mauro Costa-Mattioli团队在Science上发表了题为“Harnessing viral strategies to reverse cognitive dysfunction through the integrated stress response”的研究论文。该研究发现一种与智力障碍相关的人类基因突变（Ppp1r15b^R658C）通过持续激活整合应激反应（ISR）直接导致认知功能障碍。

文章索引

【标题】Harnessing viral strategies to reverse cognitive dysfunction through the integrated stress response

【发表期刊】Science

【发表日期2026年4月2日

【作者及团队】美国贝勒医学院Mauro Costa-Mattioli团队

【IF】45.8

研究结果

一、Ppp1r15b^R658C突变导致小鼠大脑ISR持续激活和蛋白质合成减少

研究人员通过CRISPR技术构建了携带人类致病性变体的Ppp1r15b^R658C的小鼠模型。

免疫共沉淀和Polysome profiling多聚核糖体分析证实，该突变削弱了PPP1R15B蛋白与PP1磷酸酶的相互作用，导致eIF2α磷酸化水平持续升高（ISR激活）和整体蛋白质合成率显著下降。

二、持续性ISR激活直接导致小鼠长时程记忆和突触功能缺陷

行为学测试和电生理记录显示，Ppp1r15b^R658C小鼠表现出严重的长时程记忆和海马突触可塑性受损。

通过将该小鼠与Eif2s1S/A小鼠（eIF2α无法被磷酸化）杂交以抑制ISR后，其认知和突触缺陷被完全逆转，从而确立了ISR持续激活与认知功能障碍之间的直接因果关系。

三、持续性ISR激活重编程大脑的翻译组图谱

研究人员通过Ribo-seq核糖体印迹分析发现，Ppp1r15b^R658C小鼠大脑中，持续的ISR激活广泛改变了基因翻译效率。

这包括选择性上调了关键转录因子ATF4及其下游靶基因的翻译，但并未触发通常在急性应激中起负反馈作用的PPP1R15A的表达，这可能是ISR持续激活的原因之一。

四、非洲猪瘟病毒蛋白DP71L是一种进化优化的强效泛ISR抑制剂

通过对PPP1R15B同源蛋白的系统性搜索，研究人员发现来自非洲猪瘟病毒的DP71L蛋白是一个高效的ISR抑制剂，能有效抑制由四种不同ISR激酶引发的应激反应。

结合突变分析、生化实验和冷冻电镜结构解析，研究揭示了DP71L连接PP1和eIF2α结合序列的接头区域通过形成独特的盐桥和优化表面互补性，极大地增强了其与PP1的结合能力，从而赋予其卓越的抑制效力。

五、DP71L能有效逆转多种认知障碍模型的缺陷并增强健康小鼠记忆

通过AAV病毒载体在大脑中表达DP71L，研究人员成功逆转了唐氏综合征、阿尔茨海默病及衰老小鼠模型的长时程记忆和突触可塑性缺陷。

更重要的是，在健康小鼠中，DP71L能将一个通常无法形成长时程记忆的弱训练范式转化为稳固的长时程记忆，表明其具有增强正常认知功能的潜力。

总结

本研究证实，在多种神经系统疾病中，持续的整合应激反应（ISR）激活通过将脑细胞重编程为适应不良状态，从而驱动认知和突触功能受损。从病毒进化策略中获得的强效泛ISR抑制剂DP71L能够重置ISR，不仅可以逆转这些病理缺陷，甚至能增强健康小鼠的长时程记忆，为治疗认知障碍提供了新的思路和工具。