NCR | Ribo-seq应用：黄展鹏/林水宾揭示Mettl1通过翻译调控酮生成，推动心肌细胞成熟的代谢重编程

导读

出生后，新生儿心肌细胞经历能量代谢和结构转变，从葡萄糖切换到脂质利用，以及胎儿型向成人型基因转换，逐步成熟。

代谢重编程显著影响衰竭心脏。心力衰竭中，酮体作为能量来源备受关注，其氧化相关基因和代谢物增加，已有研究表明，增强酮体输送具有心脏保护作用。

遗传突变干扰心肌细胞成熟常引发先天性心脏病。心肌成熟过程中，mRNA和蛋白质表达具时间特异性，表明存在多维基因调控。研究已揭示转录因子、增强子和微小RNA等调控因子通过转录或转录后机制协调心脏成熟。

近年来，RNA修饰在心脏疾病中，尤其是其对翻译调控的作用备受关注，但其在心肌细胞成熟中的作用及机制尚待研究。

2024年11月25日，广州中山大学第一附属医院黄展鹏和林水宾团队在Nature Cardiovascular Research上发表了一篇题为“The tRNA methyltransferase Mettl1 governs ketogenesis through translational regulation and drives metabolic reprogramming in cardiomyocyte maturation”的论文，发现Mettl1在小鼠的出生后代谢重编程和心肌细胞成熟中起着至关重要的作用，为Mettl1在新生小鼠心脏中调控代谢变化提供了机制性的新见解。

文章索引

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研究结果

一. Mettl1缺失会阻碍心肌细胞成熟并导致心力衰竭

Mettl1在出生后早期心脏中短暂升高，其敲除导致肌节紊乱、线粒体发育不全和钙转运相关基因下调，阻碍心肌成熟。

Mettl1缺失的小鼠表现出心脏扩张、纤维化和心力衰竭，并在12至17周内早逝，表明Mettl1对心肌成熟和心脏功能至关重要。

二. Mettl1通过代谢重编程调控心肌细胞成熟

Mettl1通过调控脂肪酸代谢，特别是脂肪酸氧化，影响心肌细胞成熟。作者发现M1cKO小鼠和Mettl1敲减NRVMs表现出代谢紊乱、脂滴积累和ATP水平下降。

三. Mettl1通过Hmgcs2调控新生儿心脏的酮体生成

Mettl1作为一种RNA修饰酶，通过调控tRNA的m7G修饰在新生儿心脏的酮体生成中发挥关键作用。

Mettl1缺失会显著降低m7G修饰水平，进而影响mRNA翻译。作者通过Ribo-seq核糖体印迹分析发现，m7G修饰的tRNA减少导致特定mRNA的翻译效率下降，特别是与代谢和线粒体功能相关的基因。

Hmgcs2是与Mettl1调控的tRNA m7G修饰相关的关键靶基因，其在心脏中的蛋白水平在心肌细胞成熟期间显著上升。

Hmgcs2作为酮体生成的限速酶，Mettl1通过调控其翻译影响新生儿心脏的酮体生成，进而促进心肌细胞的成熟。

Mettl1缺失导致新生儿心脏中的β-羟基丁酸（β-HB）水平显著下降，但不影响Hmgcs2的酶活性或酮体氧化能力。

四. β-HB通过蛋白质修饰调控心肌细胞的成熟

为了评估酮生成缺陷是否是Mettl1缺失导致心肌细胞不成熟的原因，作者对M1KD NRVMs进行了β-HB补充和Hmgcs2过表达处理，发现两者均改善了脂滴积累、ATP水平、肌节结构和钙转运。

进一步研究表明，β-HB补充改善了M1cKO小鼠心脏的心肌细胞不成熟，显著提高了射血分数，减少了左心室舒张期内径和纤维化。

此外，研究表明，酮生成缺陷导致K-bhb蛋白修饰下降，影响脂肪酸氧化和TCA循环相关酶的活性。

β-HB补充恢复了这些酶的K-bhb修饰和活性，改善了代谢缺陷。因此，Mettl1缺失引起的酮生成缺陷通过K-bhb修饰调控脂肪酸代谢，进而导致心肌细胞不成熟。

总结

本研究表明，RNA修饰酶Mettl1通过调控限速酮生成酶Hmgcs2的翻译，在小鼠的代谢重编程和心肌细胞成熟中发挥关键作用。Mettl1缺失导致心肌细胞不成熟和心力衰竭，而补充β-羟基丁酸可部分恢复这些缺陷，揭示了酮生成在心肌细胞成熟中的重要作用。