Cell Rep | 人类TRMT1和TRMT1L同源基因确保tRNA的正确修饰状态、稳定性和功能

导读

tRNA中已被发现超过100种转录后修饰，许多修饰在tRNA的折叠、生物合成及基因表达调控中发挥关键作用，并影响发育、应激反应及肿瘤发生。大脑对tRNA修饰异常尤为敏感，相关酶的缺陷与多种认知障碍相关。然而，人类tRNA修饰酶的功能机制尚存诸多未知。

酵母中Trm1p是最早被鉴定的tRNA修饰酶之一，催化胞质和线粒体tRNA中26号鸟苷的二甲基化，生成m²₂G修饰，其通过破坏特定碱基配对防止错误构象。

在人类中，TRMT1基因编码与酵母Trm1p同源的酶，催化胞质和线粒体tRNA中m²₂G或m2G的形成。TRMT1的致病变异与某些常染色体隐性智力障碍相关，这些变异导致m²₂G修饰缺失及酶功能丧失，表明TRMT1在正常发育和认知功能中的重要性。

2025年1月8日，美国罗彻斯特大学RNA生物学中心Dragony Fu团队在Cell Reports上发表了一篇题为“Human TRMT1 and TRMT1L paralogs ensure the proper modification state, stability, and function of tRNAs”的论文，揭示了TRMT1和TRMT1L在tRNA稳定性和功能中的分子作用，强调其对人类神经发育的重要性。

文章索引

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研究结果

一. 含有26号位G的胞质和线粒体tRNA是TRMT1的靶标

作者通过CRISPR构建HEK293T细胞TRMT1和TRMT1L敲除系，结合测序分析发现，TRMT1是胞质和线粒体tRNA 26号位m2G/m²₂G修饰的主要酶，而TRMT1L缺失对该修饰无影响，表明TRMT1在tRNA稳定性和功能中起关键作用。

二. TRMT1和TRMT1L在酪氨酸tRNA的不同m²₂G修饰中发挥作用

研究表明，TRMT1和TRMT1L分别负责酪氨酸tRNA第26位和第27位的m²₂G修饰。

敲除实验结合质谱和引物延伸技术证实，这两种酶协同作用是酪氨酸tRNA连续双修饰的必要条件，其中TRMT1L的催化活性对于第27位修饰至关重要。

三. TRMT1和TRMT1L催化tRNA-Tyr特定位点的m²₂G修饰形成

TRMT1能在成熟和前体tRNA-Tyr上催化此修饰，而TRMT1L仅在成熟tRNA-Tyr上发挥作用。

突变实验显示，TRMT1和TRMT1L对位置26和位置27具有特异性修饰作用。

四. TRMT1或TRMT1L缺失影响特定tRNA亚群中的acp³U修饰状态

除了m²₂G修饰，TRMT1和TRMT1L缺失还影响了tRNA-Ala、tRNA-Cys、tRNA-Asn和tRNA-Ile的acp³U修饰。

TRMT1-KO和TRMT1L-KO细胞系中，tRNA-Ala和tRNA-Cys的acp³U修饰减少，而TRMT1L-KO细胞系中tRNA-Asn和tRNA-Ile的acp³U修饰增加，表明TRMT1和TRMT1L在调节tRNA D环20位点的acp³U修饰中起关键作用。

五. TRMT1L变体能够减少tRNA中的acp³U修饰，但不影响m²₂G修饰

作者发现罕见的TRMT1L变体（P512L）与早发神经退行性疾病相关。

该变体影响tRNA中acp³U修饰，尤其在tRNA-Ala和tRNA-Cys中减少，但不影响m²₂G修饰，表明TRMT1L的两种修饰功能可被解耦联。

六. TRMT1催化的修饰影响人类细胞中tRNA-Tyr和tRNA-Ser的水平

研究发现，TRMT1缺失会导致tRNA-Tyr和部分tRNA-Ser亚型的丰度显著下降，同时破坏其修饰模式。TRMT1催化的m²₂G修饰对这些tRNA的稳定性非常重要。

七. 携带致病性TRMT1变异的人细胞表现出tRNA-Tyr和tRNA-Ser水平的紊乱

致病性TRMT1变异导致患者细胞中m²₂G修饰丧失，引起tRNA-Tyr和tRNA-Ser水平显著下降，与神经发育障碍相关。

八. TRMT1和TRMT1L对酪氨酸和丝氨酸密码子的高效翻译至关重要

TRMT1和TRMT1L的缺失会降低tRNA-Tyr和tRNA-Ser水平，导致其对应密码子的翻译效率下降。

其中，TRMT1对tRNA-Tyr和tRNA-Ser影响显著，而TRMT1L主要作用于tRNA-Tyr，二者在tRNA-Tyr功能上具有累加效应。

总结

TRMT1催化tRNA中的m²₂G修饰，而TRMT1L负责酪氨酸tRNA第27位的m²₂G修饰。TRMT1L还与某些tRNA的acp³U修饰相关。携带TRMT1变异的患者细胞中，酪氨酸和丝氨酸tRNA水平降低，揭示了TRMT1同源基因在tRNA修饰及疾病中的重要作用。

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