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联系我们Wilms瘤（肾母细胞瘤）是最常见的儿童肾癌，全球每年每百万名15岁以下儿童中约有10例发病。根据北美风险分层标准，Wilms瘤分为有利组织学（FHWT）和间变型（DAWT）。
DAWT约占10%，尽管接受更强的化疗药物，复发率仍超40%，生存率较低，且强化治疗带来更多毒性。该类型常伴p53突变，但其耐药机制尚不清楚，目前仍缺乏有效靶向治疗。
自上世纪60年代起，放线菌素D（actD）广泛用于治疗Wilms瘤等肿瘤，但在DAWT型中现已被替代为多柔比星等蒽环类药物，虽然疗效较好，毒性却更强。如果能提高actD的治疗敏感性，有望改善疗效并降低毒副作用。
actD在低浓度下主要抑制Pol I和Pol III转录的rRNA和tRNA，抑制核糖体生成，进而影响整体翻译水平。在核糖体减少情况下，翻译偏向某些mRNA，受其结构和序列等因素影响。因此，actD优先翻译的基因可能成为治疗DAWT的新靶点，但目前尚无相关翻译调控研究的发表。
文章索引
【发表日期】2025年5月9日
【IF】14.3
研究结果
作者首先利用Ribo-seq核糖体印迹分析发现actD处理后，间变型Wilms瘤细胞优先翻译核糖体与蛋白酶体相关基因，而细胞周期相关基因的翻译则下调。CRISPR筛选和RPPA结果也支持细胞对蛋白酶体通路的依赖性增强。
结果表明，actD重塑了Wilms瘤细胞的翻译格局，使其更倾向于维持蛋白稳态而非细胞增殖。
二. mTORC1抑制并不能增强Wilms瘤细胞对actD的敏感性
研究表明，actD能诱导WiT49和17.94细胞（人肾母细胞瘤）中AKT和4E-BP1的磷酸化，但对mTORC1靶点p70S6K的磷酸化无显著影响。
作者发现当其与雷帕霉素联合使用时，未观察到稳定的协同效应，且雷帕霉素即使在高剂量下也没有增强Wilms瘤细胞对actD的敏感性。
三. ActD诱导蛋白毒性应激，并与蛋白酶体抑制在间变型Wilms瘤细胞中呈协同作用
ActD诱导蛋白毒性应激，并与蛋白酶体抑制剂硼替佐米（BTZ）在间变型Wilms瘤细胞中协同作用。
ActD治疗后，蛋白酶体组分积累并增强了蛋白酶体活性。联合使用ActD和BTZ在低剂量下表现出协同抑制作用，导致细胞周期停滞和凋亡，显示出对Wilms瘤的潜在治疗前景。
四. ActD和BTZ联合治疗抑制Wilms瘤异种移植瘤在体内的生长
联合治疗actD和BTZ显著抑制了17.94细胞和KT-53异种移植瘤小鼠的肿瘤生长，延长了生存期。BTZ与actD联合治疗未增加毒性，且小鼠体重无显著变化。
联合治疗显著减少了肿瘤增殖并增加了凋亡，表明该联合治疗可能成为靶向间变型Wilms瘤的一种有效策略。
五. 蛋白酶体亚单位的表达水平与预后相关
研究表明，蛋白酶体亚单位的表达水平可能是DAWT和rFHWT之间临床差异的原因之一。
在rFHWT患者中，高蛋白酶体表达与较差的预后相关，尤其在II期和IV期。
此外，DAWT患者中蛋白酶体表达与预后关系不显著，蛋白酶体抑制可能对某些患者具有治疗潜力。
总结
本文研究了肾母细胞瘤细胞如何逃避化疗药物放线菌素D。结果表明，放线菌素D通过破坏蛋白质稳态，导致肿瘤细胞优先翻译蛋白酶体组件。蛋白酶体抑制剂博来霉素能够增强放线菌素D的疗效，并延长异种移植模型中的生存期。
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