Sci Adv | Ribo-seq应用：丝氨酸tRNA通过竞争调控丝氨酸敏感密码子的mRNA翻译

细胞会根据内部和外部信号动态微调其蛋白质组。mRNA翻译效率（mTE）在控制蛋白质合成中起关键作用，并且会随氨基酸的可用性而变化。

虽然已知密码子的mTE通常与其对应的转运RNA（tRNA）同受体的浓度相关，但在哺乳动物细胞中，氨基酸如何调节这一过程仍未被充分探索。

特别是人类细胞在缺乏丝氨酸（Ser）时，会降低六种丝氨酸密码子中两种（UC[C/U]）的翻译效率，但调控这一过程的具体机制尚不清楚。

2025年11月14日，纽约大学Robert S. Banh和Alec C. Kimmelman团队在Science Advances上发表了题为“Serine tRNAs compete to regulate the mRNA translation of serine-sensitive codons”的论文。研究揭示了哺乳动物细胞在氨基酸匮乏应激下调节mRNA翻译的一种新机制。研究发现，负责tRNA成熟的酶ELAC2在丝氨酸限制条件下发挥着至关重要的作用。

文章索引

【标题】Serine tRNAs compete to regulate the mRNA translation of serine-sensitive codons

【发表期刊】Science Advances

【发表日期】2025年11月14日

【作者及团队】纽约大学Robert S. Banh和Alec C. Kimmelman团队

【IF】12.5

研究结果

一、CRISPR筛选鉴定出调控丝氨酸密码子翻译效率的关键通路

利用丝氨酸密码子优化的荧光报告系统和全基因组CRISPR敲除筛选，研究人员在丝氨酸/甘氨酸缺乏的条件下，鉴定出影响UCC密码子翻译效率的基因。

结果显示，这些基因主要富集在tRNA的转录、加工和修饰等通路中。

二、ELAC2的缺失能够切换细胞对丝氨酸密码子的翻译偏好

通过敲除ELAC2等筛选出的候选基因，研究发现ELAC2的缺失能够特异性地恢复在丝氨酸缺乏时被抑制的UCC密码子的翻译效率，ELAC2缺失同时导致了AGU密码子的翻译效率下降。

三、ELAC2在细胞核内的定位和活性对其调控功能至关重要

通过构建特异性定位于细胞核或线粒体的ELAC2突变体，研究证明只有定位于细胞核的ELAC2才能调控丝氨酸密码子的翻译偏好。

此外，其作为RNase Z的催化活性是发挥这一功能的必要条件，并且丝氨酸缺乏会促进ELAC2在细胞核内的聚集。

四、ELAC2通过调控tRNA-Ser(GCU)的水平来介导丝氨酸密码子的翻译竞争

作者发现，ELAC2的缺失导致tRNA-Ser(GCU)水平显著下降，降幅大于tRNA-Ser(AGA)。

然而，仅回补外源性的tRNA-Ser(GCU)就能恢复ELAC2缺失细胞中AG[U/C]和UC[C/U]密码子的正常翻译效率。

这表明tRNA-Ser(GCU)与tRNA-Ser(AGA)之间存在竞争关系，共同调节丝氨酸敏感密码子的翻译。

五、丝氨酸密码子偏好性的改变重塑了细胞的蛋白质组

利用SILAC技术对新合成的蛋白质进行定量分析，研究发现，这种密码子翻译效率的改变直接影响了新合成蛋白质的丰度。

在丝氨酸缺乏时，富含敏感密码子的基因，其蛋白质合成量显著减少。

总结

本研究通过CRISPR筛选和多组学分析，揭示了在丝氨酸缺乏的营养压力下，一个由ELAC2介导的、tRNA之间相互竞争的翻译调控新机制。研究发现，细胞并非简单地通过相应tRNA的丰度来调控密码子翻译，而是通过改变非对应tRNA（tRNA Ser(GCU)）的水平来间接影响另一组密码子（UC[C/U]）的翻译效率，这种精细的竞争性调控为理解细胞如何适应营养变化以及tRNA在基因表达调控中的复杂作用提供了重要的新视角。