NC | P53依赖的eIF5A羟丁赖氨酸修饰影响线粒体翻译和衰老免疫监视

导读

衰老是一种细胞应激程序，通过抑制衰老和受损细胞的复制来保护机体，它可以由端粒缩短、DNA损伤和癌基因激活引发。

真核翻译起始因子5A（eIF5A）是一种高度保守的蛋白质，能够促进特定mRNA的翻译。eIF5A与癌症进展、化疗耐药和转移有关，强调了它在肿瘤生物学中的重要性。

值得注意的是，eIF5A经历一种独特的翻译后修饰，称为羟丁赖氨酸修饰，然而目前大家对eIF5A的这个修饰在细胞衰老过程中如何发挥作用的理解仍然不完全。

蛋白质合成的调控对于衰老表型至关重要，而mTOR通路是这一过程中主要的激活因子。研究报告称，mTOR通路增加了特定mRNA亚群的翻译，在其他模型中也观察到了衰老期间蛋白质合成的增加，然而，衰老细胞中蛋白质合成速率的调控仍然知之甚少。

2024年8月28日，德国癌症研究中心Fabricio Loayza-Puch团队在Nature Communications上发表了一篇题为“P53-dependent hypusination of eIF5A affects mitochondrial translation and senescence immune surveillance”的论文，发现了一种依赖P53的程序，它在衰老细胞中维持亚精胺水平和eIF5A的羟丁赖氨酸修饰，揭示了eIF5A活性对于线粒体核糖体蛋白的翻译以及体内衰老细胞的免疫监视是必需的。

文章索引

【标题】P53-dependent hypusination of eIF5A affects mitochondrial translation and senescence immune surveillance

【发表期刊】Nature Communications

【发表日期】2024年8月28日

【作者及团队】德国癌症研究中心Fabricio Loayza-Puch团队

【IF】16.6

研究结果

一. 衰老细胞中的蛋白质合成水平升高

作者使用基于O-丙炔嘌呤霉素（OP-Puro）的荧光分析法发现，衰老细胞的OP-Puro整合显著高于增殖细胞，表明衰老细胞的蛋白质合成速率增加。这一现象在多种衰老模型中均得到了验证，包括癌基因诱导的衰老和治疗诱导的衰老。

即使在去除p53后，衰老细胞仍保持较高的蛋白质合成速率，显示这种增加独立于癌基因的激活。

二. eIF5A在维持细胞衰老期间蛋白质合成速率升高中起关键作用

为了鉴定在癌基因诱导的衰老（OIS）中维持高蛋白质合成的基因，作者设计了基于CRISPR-Cas9和FACS的筛选策略，发现eIF5A在衰老细胞中显著富集并维持其高蛋白质合成速率。

敲低eIF5A会降低衰老细胞的蛋白质合成，但不会影响细胞的生长停滞或衰老相关基因的表达。

三. p53在细胞衰老过程中调节多胺合成途径相关成分的表达

作者研究发现，多胺代谢途径中的SAT1和SMOX基因由p53直接调控，维持亚精胺水平，从而支持eIF5A的活性。这一机制确保了衰老细胞中的蛋白质合成持续高效进行。

四. SMOX维持eIF5A羟丁赖氨酸修饰并在癌基因诱导的衰老过程中促进蛋白质合成

p53靶基因SMOX通过维持亚精胺水平和eIF5A的羟丁赖氨酸修饰，支持癌基因诱导的衰老细胞中的高蛋白质合成。SMOX缺失或抑制会导致eIF5A的羟丁赖氨酸修饰降低，并减少蛋白质合成，但不影响细胞生长停滞。

五. eIF5A调节衰老细胞中线粒体核糖体蛋白的翻译

eIF5A通过促进线粒体核糖体蛋白的翻译，维持衰老细胞中的线粒体功能。在衰老细胞中，eIF5A的活性对线粒体蛋白合成和氧化磷酸化至关重要，而其抑制会导致这些过程的显著下降。

六. eIF5A羟丁赖氨酸化抑制了SASP的表达，并削弱了体内对癌变衰老细胞的免疫监视

eIF5A去假尿嘧啶化会导致线粒体功能障碍和活性氧（ROS）增加，从而负向调控SASP（衰老相关分泌表型）。

研究发现，eIF5A去假尿嘧啶化抑制了OIS细胞中多个炎症相关细胞因子的表达，并且阻断线粒体蛋白合成也有类似效果。

体内实验表明，eIF5A和SMOX在衰老细胞中的功能对SASP介导的免疫清除至关重要。eIF5A或SMOX的缺失会显著削弱对癌变衰老细胞的免疫监视。

总结

本研究发现衰老细胞的蛋白质合成速率较高，eIF5A是关键调控因子。eIF5A的羟丁赖氨酸和多胺代谢在维持高蛋白合成水平中起重要作用。p53调控该过程，eIF5A对于线粒体核糖体蛋白合成及衰老细胞的免疫清除至关重要，表明eIF5A与多胺代谢在衰老免疫监视中具有重要作用。

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