NAR | FTLD-MAPT突变和短5′UTR Tau mRNA促进Tau翻译

导读

微管结合蛋白Tau是轴突细胞骨架的重要组成部分，参与微管的动态、稳定性及调控，并在染色质结构、信号转导、突触可塑性等方面发挥作用。

Tau蛋白也与阿尔茨海默病（AD）、Pick病（PiD）、进行性核上性麻痹（PSP）等Tau病相关。除了剪接突变外，Tau蛋白的总量和磷酸化状态也与疾病相关。某些位于N端的突变，如R5H、R5L和R5C，与AD、PSP及帕金森病（PD）相关，并影响Tau与微管的结合。

最近发现，Tau mRNA 5'端截断转录本在人脑中存在，尤其在AD和PSP患者中呈过度表达。这些5'端截断的mRNA可能导致N端截短Tau蛋白，这些截短形式对微管聚合及结合能力有重要影响。此外，Tau的N端结构域变化可能通过替代翻译起始影响Tau功能及其致病性。

2024年12月10日，法国国家科学研究院Franck Martin团队在NAR Molecular Medicine上发表了一篇题为“FTLD-mapt mutations and short 5′UTR tau mRNAs increase tau translation”的论文，发现Tau mRNA的5'端变化可以促进不同Tau蛋白物种的翻译，暗示这种被低估的Tau变异来源可能有助于Tau病的发生。

文章索引

研究结果

一.  Tau 5'端非翻译区长度对Tau翻译至关重要

作者通过体外翻译和细胞实验发现，Tau mRNA的5'UTR长度显著影响Tau翻译效率。

短5'UTR变体（−35和−7）相比长变体（−160、−54和−47）能更高效地产生Met1-Tau和Met11-Tau蛋白，翻译效率最高的为−35 mRNA，约为−160 mRNA的5倍。

此外，不含AUG#1和AUG#11的截断变体仅生成Met127-Tau，且短变体（+201）翻译效率高于长变体。研究表明，5'UTR长度对Tau蛋白翻译的调控具有关键作用。

二. 外显子1（N端编码序列）中致病性MAPT突变对Tau翻译的影响

研究表明，Tau N端编码序列的突变显著增强了短5’UTR Tau mRNA的翻译效率，而R5C突变无显著影响。这种效应与核苷酸序列变化相关，而非氨基酸类型决定。

三. Tau的翻译受N端编码序列调控

研究发现，Tau mRNA第13、14和15位核苷酸的突变显著提升翻译效率，并且主要由核苷酸序列变化引起，而非蛋白质序列改变，这一提升可能与mRNA二级结构的改变有关。

四. Tau突变引起RNA 二级结构变化

作者通过化学探针实验分析了G14A、G14U、C15A和C13A-C15A突变对Tau mRNA -7转录本的二级结构影响。

结果显示，突变主要改变了13至16位点的二级结构，导致该区域的二级结构解开，并在其他位置形成新的碱基配对，特别是C13A-C15A突变引起最显著的结构变化，且其翻译效率最高。

这些变化表明，Tau mRNA的5号密码子突变可能通过改变mRNA的二级结构调控其翻译效率。

总结

本研究表明，Tau mRNA的5’UTR长度和N端编码序列显著调控Tau蛋白的表达，且与疾病相关的第5号密码子突变通过改变mRNA二级结构，增加了Tau蛋白的表达。

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