Mol Cell | Ribo-seq应用：METTL1——超越甲基转移酶，促进tRNA氨酰化与癌变！

导读

癌症基因组是由突变塑造的，这些突变改变了DNA的序列或结构，并伴随着肿瘤演化。

对单个基因反复突变的识别推动了致癌基因和肿瘤抑制基因的发现，但多基因遗传损伤（如染色体数目异常或局部拷贝数改变）在癌症中普遍存在，目前尚不清楚哪些基因驱动肿瘤演化，哪些为“乘客基因”。这种区分对癌症治疗有重要意义。

12q13-15区域的染色体扩增是常见的局部拷贝数异常，特别在分化良好和去分化脂肪肉瘤中常见。分化良好和去分化脂肪肉瘤是生物学上相关的肿瘤，去分化脂肪肉瘤源自分化良好的脂肪肉瘤，具有更侵袭性的临床行为。为了简化，研究者将两者视为同一疾病的不同变种，并统一称为“脂肪肉瘤”。

2025年1月31日，美国波士顿儿童医院血液肿瘤科Alejandro Gutierrez团队在Molecular Cell上发表了一篇题为“A methyltransferase-independent role for METTL1 in tRNA aminoacylation and oncogenic transformation”的论文，发现METTL1独立于其甲基转移酶活性，通过刺激tRNA氨酰化、蛋白质合成和肿瘤细胞生长，促进肉瘤发生。

文章索引

【IF】15.58

研究结果

一. 12q13-15扩增区包含多个致癌基因

通过斑马鱼模型过表达12q13-15扩增区的基因，作者发现HMGA2、CDK4、METTL1和MDM2等基因与AKT协同促进脂肪肉瘤发生，验证了这些基因在肿瘤中的致癌作用。

二. METTL1过表达促进肉瘤发生

作者发现METTL1在AKT驱动的脂肪肉瘤中具有致癌作用。通过METTL1基因扩增的人类脂肪肉瘤细胞实验，METTL1的敲低对高扩增细胞具有选择性毒性，验证了其在脂肪肉瘤中的致癌作用。

三.  METTL1在肉瘤发生中的作用与甲基转移酶活性无关

METTL1与AKT协同作用促进肉瘤发生，且其在肿瘤中的作用与甲基转移酶活性无关。

尽管AKT抑制METTL1的甲基转移酶活性，但失活的METTL1突变体仍具有致癌性，而非磷酸化突变体则失去致癌性。

四. METTL1促进多核糖体形成和蛋白质合成

METTL1在脂肪肉瘤细胞中主要集中于粗核糖体组分，可能通过非甲基转移酶活性调控核糖体功能。

Polysome profiling多聚核糖体分析显示其过表达与AKT共同作用，促进多聚核糖体形成和蛋白质合成。

METTL1突变体S27D增强翻译活性，而S27A突变体未能增强。METTL1扩增的肿瘤细胞对低剂量的放线菌素D表现出更高的敏感性，提示其对抑制核糖体生物合成的药物更为敏感。

五. METTL1结合多tRNA合成酶复合物并调控tRNA氨酰化

为了研究METTL1如何调控翻译，作者发现METTL1不直接与核糖体复合物结合，而是通过调节tRNA氨酰化来影响翻译。

METTL1通过与多tRNA合成酶复合物（MSC）结合，促进tRNA氨酰化，进而刺激蛋白质合成，促进肿瘤细胞生长。

进一步的研究显示，METTL1过表达能够增加tRNA氨酰化，且这一效应不依赖于其甲基化活性。此外，作者使用Ribo-seq核糖体印迹分析表明，METTL1通过调节全局tRNA氨酰化影响蛋白质合成，而非选择性地调控特定转录本的翻译效率。

这表明METTL1通过促进tRNA氨酰化，缓解翻译中的限制，推动肿瘤发展。

总结

本文发现METTL1基因在脂肪肉瘤中的扩增与AKT协同促进肿瘤发生。METTL1通过结合多tRNA合成酶复合物，促进tRNA氨酰化、聚糖体形成和蛋白质合成，且不依赖其甲基转移酶活性。

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